XRPD – Diffraction des rayons X sur poudre

Nous offrons de nombreuses méthodes XRPD pour la caractérisation de principes actifs, d’excipients, de médicaments intermédiaires ou finaux. La méthode de diffraction des rayons X sur poudre est décrite au chapitre <941> de la USP et au chapitre <2.9.33> Ph.Eur.

Identification et quantification par XRPD des polymorphes du principe actif

L’examen des polymorphes (substances chimiquement identiques dans une différente configuration cristallographique) est une étape clé dans le développement d’un médicament. Les formes polymorphiques ayant une structure différente à l’état solide, leur solubilité aqueuse et leur vitesse de dissolubilité peuvent différer. L’état solide d’un principe actif peut ainsi avoir une influence considérable sur la stabilité et la biodisponibilité du médicament. Les polymorphes du principe actif peuvent aussi avoir différentes propriétés physiques et mécaniques, comme l’hygroscopie, la fluidité, et la compressibilité, ce qui, par conséquent, peut affecter le processus de fabrication du médicament. Les diagrammes de XRPD sont directement liés à la structure cristalline d’un matériau. C’est pourquoi la XRPD est considérée comme étant la référence absolue en matière d’analyse des phases cristallines, des polymorphes, des hydrates ou des solvates par leur unique diagramme de diffraction lors des différentes étapes de fabrication du médicament. Des impuretés polymorphiques mineures dans un principe actif peuvent avoir des répercussions importantes sur la stabilité et la biodisponibilité d’un composé. Il devient donc important de pouvoir détecter et quantifier ces impuretés à des concentrations très faibles à chaque étape de fabrication du médicament.

Chez DANNALAB, nous pouvons détecter et quantifier les impuretés polymorphiques, y compris celles ayant une très faible limite de détection, allant dans certains cas jusqu’à 0,1 %m du principe actif pur. Chaque méthode de quantification est développée et validée conformément aux GMP et aux protocoles ICH.


Quantification par XRPD de la substance active sous forme posologique

De par sa directe sélectivité liée à la structure, la XRPD permet d’analyser le pourcentage réel d’un principe actif dans une formulation et dans la forme posologique finale d’un médicament. La XRPD sert ainsi d’outil puissant pour la détection de transformations polymorphiques d’un composé dans une formulation pharmaceutique. La quantification par XRPD de principes actifs est utilisée au cours des études de stabilité et des contrôles de qualité de lots.

Étant donné que nous utilisons des techniques brevetées, nous sommes généralement capables de valider des méthodes de quantification à faible limite de détection allant jusqu’à 0,5 %m du poids total du principe actif sous forme posologique.


Quantification par XRPD des taux cristallins et amorphes du principe actif ou excipient

Les propriétés physico-chimiques des produits pharmaceutiques étant influencées par leur configuration à l’état solide, la cristallinité d’un principe actif a un impact important sur le comportement (compressibilité, compatibilité et hygroscopie) et la biodisponibilité du principe actif dans le produit final. De par sa plus grande stabilité, l’état solide désiré du principe actif est souvent cristallin. Cependant l’état amorphe est souvent nécessaire pour atteindre une efficacité suffisante pour les principes actifs faiblement solubles. Au cours de la production ou du traitement des solides pharmaceutiques, certaines procédures (comme l’usinage, le séchage par atomisation ou la lyophilisation) peuvent rompre la structure cristalline et engendrer la formation de régions amorphes. D’un autre côté, des recristallisations peuvent avoir lieu dans la formulation amorphe en raison de facteurs thermodynamiques ou physico-chimiques. Pour établir l’intégrité du produit final, il est donc important d’être capable de déterminer l’existence et la quantité d’éléments amorphes dans la matrice cristalline et inversement. La XRPD permet efficacement d’identifier les éléments amorphes dans la matrice cristalline et les éléments cristallins dans la matrice amorphe. Il est possible d’atteindre approximativement une limite de détection de 1 %m pour la quantification d’éléments cristallins dans le milieu amorphe. Dans certains cas, la combinaison de la XRPD à la caractérisation par SAXS peut révéler des informations importantes sur la structure mésoscopique du principe actif, comme la valeur d’une surface spécifique qui a des implications directes pour le profil de dissolution.


Confirmation par XRPD de l’identité cristallographique

Bien que la structure complète du cristal avec positions atomiques puisse en général être déterminée à partir d’un diagramme de XPRD, dans la plupart des cas, il est suffisant, pour un matériau inconnu, d’identifier le type de maillage et les dimensions d’une unité cristallographique. La méthode basée sur la détermination de la symétrie cellulaire cristallographique et les paramètres d’un diagramme par XRPD et, par conséquent, la correspondance de chaque pic expérimental avec le pic recalculé en tant que fonction de ces paramètres sont appelées « indexing ». Notre instrumentation peut être utilisée pour parvenir à un intervalle allant jusqu’à 0,025 degrés entre les positions de pics prédits et ceux mesurés. Une fois que cela a été effectué pour tous les pics du diagramme, le résultat est utilisé comme preuves solides confirmant la pureté d’une substance et assure l’absence de composés polymorphiques. Une fois que tous les pics du diagramme calculés pour les paramètres de l’élément d’un composé cristallin unique ont été expliqués, un médicament peut être identifié de manière unique et considéré de forme purement cristalline. Cette méthode d’analyse cristallographique est particulièrement utile pour la caractérisation de polymorphes. Un diagramme de XRPD indexé ou les paramètres élémentaires cristallographiques sont souvent cruciaux pour assurer un brevet.


Analyse Rietveld pour raffiner la structure atomique et la composition de mixtures multi-phases

La méthode Rietveld est une méthode d’ajustement du profilage complet dans laquelle un profil est ajusté aux valeurs mesurées en variant une gamme de paramètres cristallographiques. Cette méthode est utilisée pour le raffinement de structures atomiques et la détermination précise des caractéristiques d’un élément unique. Elle extrait des paramètres cristallographiques tels que les constantes de maillage, les coordonnées des atomes dans un élément unique, l’occupation des sites et l’orientation favorite. De plus, le raffinement Rietveld peut être utilisé pour révéler la composition quantitative de mélanges multi-phases.


Analyse de phase et décomposition du diagramme

Le diagramme de diffraction de rayons X sur poudre d’une phase cristalline est directement lié à sa structure cristalline et le diagramme de XRPD d’un mélange est généralement la somme des diagrammes XRPD de chaque composé seul. La décomposition du diagramme XPRD sert souvent d’étape préliminaire avant l’identification de composés inconnus dans un mélange par rapport aux bases de données disponibles. De plus, l’analyse complète du diagramme de XRPD permet la (semi-)analyse quantitative de composés amorphes dans la formulation.


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